INTRODUÇÃO:

 

A obesidade é uma doença crônica e de difícil tratamento, cuja prevalência vem aumentando e se tornando uma pandemia mundial, estima- se que 1,6 bilhões de adultos estão acima do peso e 400 milhões estão obesos e que em 2015 estes números irão aumentar para 2,3 bilhões de pessoas com sobrepeso e 700 milhões com obesidade.

 

No Brasil 40 % da população esta acima do peso e destes 10 % são obesos, se tornado um grave problema de saúde devido ao aumento do risco de mortalidade e morbidade geralmente associado a hipertensão arterial sistêmica, diabetes, doenças cardiovasculares e alguns tipos de cânceres. 

 

A obesidade é resultado de múltiplas causas com exceção das obesidades monogênicas (menos de 1 %) onde um gene é responsável pela doença (ex: deficiência de leptina), entre as causas estão; uma alteração poligênica levando a uma desregulação no centro do apetite e da saciedade (local responsável também pelo gasto energético), alterando a relação entre acumulo energético e gasto de calorias, e especialmente combinado com o sedentarismo, e aumento de ingestão de comidas hipercalóricas.

 

Estudos recentes têm mostrado que a flora intestinal tem um importante papel na obesidade, afetando o acumulo de gordura e extração de calorias.

 

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A flora intestinal comensal é responsável por varias funções desde: processos metabólicos (fermentação, síntese de vitaminas, produção energética), estimulação tróficas (diferenciação epitelial celular, imunomodulaçao), e proteção contra patógenos (produção de bacteriocidinas).

 

Alteração da flora bacteriana esta interligada a varias patologias como; síndrome do intestino irritável, fibromialgia, doenças autoimunes, atopias e agora obesidade.

 

FLORA INTESTINAL NORMAL:

 

O intestino humano tem um numero imenso de microrganismo que é chamado de microbiota. Esta comunidade é dominada por anaeróbios de com cerca de 1000 espécies onde na coletividade dos genomas tem 100 vezes mais genes que o genoma humano. Todo o trato gastro intestinal(TGI) é colonizado porem o colon em maior numero 10 a doze  ufc/ml. Bacteriodes e firmicutes são 90 % de todos filotipos de bactérias, e mais de 90 % anaeróbios e entre as espécies predominantes estão: bacteriodes, eubactéria, bifidubacteria, fusobacterias, peptoestreptococus entre outras.

 

A flora intestinal desempenha um importante papel para funcionamento normal do intestino e manutenção da saúde do individuo.

 

Os benefícios sabidos da flora intestinal normal são: ajudar a digestão da celulose e estocar energia, forma uma barreira de defesa natural que é essencial  para desenvolvimento e maturação do sistema imunológico sistêmico e de mucosa. A microbiota intestinal e composta por bactérias potencialmente patogênicas ao lado de microrganismo não patogênicos e benéficos para saúde.

 

Apesar da pouco conhecimento da microbiota nativa intestinal, evidencias sugerem que ela estabiliza no primeiro ano de vida.A flora fetal estéril é coloniza no momento que é esposto a flora vaginal da mãe, bactérias fecais materna, bactérias do meio ambiente, e a colonização continua no período perinatal pelo menos até os 2 anos antes de estabelecer um flora individual.

 

As crianças nascidas de parto normal tem colonização antes pelas bifidosbacterias e lactobacilos (bactérias benéficas) do que as nascidas via cesárea em torno de 30 dias.

 

A flora intestinal muda drasticamente após o nascimento e a dieta é o fator principal da natureza e da seqüencia desta colonização. As bidobacterias e enterobacterias são as primeiras colonizadoras, mas a composição da flora intestinal muda conforme se a alimentação é de leite materno ou preparações prontas.

 

As bidobacterias são organismos primários que produzem grandes concentrações de lactato e acetato restringindo o crescimento de bactérias potencialmente patogenias como a E. coli e clostridum perfringens. A transformação para microbiota adulta é influenciado por múltiplos fatores internos e externo, inclusive da própria flora e a alimentação para vida adulta.

 

Alguns limitados números de estudos mostraram diferenças da microflora com o envelhecimento. A principal diferença entre a microbiota de adultos e idosos são o aumento do numero de enterobacterias e a menor população de anaeróbios  na população idosa. As bifidobacterias que são protetoras para saúde têm um declínio dramático com o envelhecimento, alem de ocorrer um aumento de bactérias patogenias como o clostridium e enterobacterias.

 

A flora intestinal difere muito entre as populações e estudos sugerem que o genótipo é o fator mais importante desta diferença, mais até que a alimentação, estilo de vida e idade.

 

Estudos feitos com ratos germ- free (ausência de bactérias) mostraram que a microbiota intestinal é fundamental para saúde gastrointestinal, manunteçao do sistema imune, digestão normal de nutrientes. Os animais germ free são mais suscetíveis a infecções e tem menor vascularização, menos enzimas digestivas, parede muscular mais fina, produção de citoquina, mucosa linfonoidal, motilidade e níveis de imunoglobulinas.

 

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FLORA INTESTINAL E OBESIDADE:

 

Evidencias recentes  mostram que trilhões de bactérias que normalmente reside na flora intestinal humana afetam a aquisição de nutrientes e a regulação energética. Alem disso os lipopolissacarideos bacterianos da microbiota intestinal seria um fator de gatilho linkando inflamação e dieta rica em gordura induzindo a obesidade.

 

Backhed e col demonstraram que ratos germ free tem menos porcentual de gordura apesar de serem submetidos a mesma dieta. E seguindo a mesmo raciocínio mais tarde foi demonstrado que a colonização de flora bacteriana de ratos obesos em ratos germ free ocasionou um aumento significativo da porcentagem de gordura em comparação à colonização com a microbiota de ratos magros. Este estudo também mostrou que a flora microbiota distal de ratos obesos com deficiência de leptina (ob/ob) em comparação aos ratos magros, tinham maior proporção de espécies firmicutes e menor de bacteriodes. Estes cientistas evidenciaram que a flora intestinal dos ratos obesos eram ricas em genes que produzem enzimas capazes de quebrar polissacarídeos  indigeríveis.   Alem disso foi encontrado maior produtos de fermentação e menos calorias nas fezes de ratos obesos, sugerindo que a microbiota intestinal destes ratos facilita a extração de calorias de alimentos não digeridos normalmente.

 

Ley e col também deslustraram que a obesidade pode estar relacionada a alteração da microbiota intestinal em roedores.

 

Ratos obesos com deficiência de leptina têm 50 % menos de bacteriodes e 50 % mais de firmicutes em comparação aos ratos magros.

 

O mesmo grupo de investigadores mostrou uma diminuição de bacteriodes na flora intestinal de humanos obesos em comparação aos indivíduos magros. Alem disso os obesos que perdiam peso e se mantinham por mais de um ano a proporção de firmicutes quase se igualava a indivíduos magros.

 

Maiores estudos são necessários, principalmente através de transplante de flora intestinal para compreendermos melhor por que pequenas alterações na absorção intestinal levam a obesidade, e como e quando o ganho de peso leva a modificação da flora intestinal.

 

 

INDUÇÃO DA INFLAMAÇÃO SUBCLÍNICA

 

Uma nova hipótese tem sido proposta atualmente; associando a flora intestinal com a homeostase do metabolismo.

 

Com base em estudos recentes que demostraram obesidade e Diabetes tipo 2 estão associado com inflamação de baixo grau (subclinica) no fígado, tecido adiposo, e hipotálamo, cani e col. Sugeriram que lipopolissacarides provenientes de bactérias gram negativas da flora intestinal agiriam como gatilho da inflamaçao associando a dieta hiperlipidica indutora de diabetes e obesidade. Foi observado que a dieta liperlipidica resulta em uma modulação na dominância das bactérias intestinais, ocorrendo uma diminuição das bifidum bactérias, e do grupo da eubacterium retal clostridium  cocoides e bacteriodes, e uma aumento na relação entre gram negativos e gram positivos. Esta modificação na flora intestinal esta associado a um significativo aumento dos lipopolissacarideos plasmático, na massa gordurosa, no aumento de peso, esteatose hepática, resistência insulínica, e diabetes.

 

Em outro estudo feito com administração de polimixina B em ratos (antibiótico terapia   especifica para bactérias gram negativas) demonstrou redução da expressão de lipopolissacarides e na esteatose hepática. Uma comparação feita com humanos da mesma faixa etária com e sem diabetes demonstrou que no grupo com diabetes os níveis de lipopolissacarides plasmáticos são mais elevados.

 

Outro estudo demostrou que o uso de norfloxacina e ampicilina melhorou a tolerância oral a glicose e a esteatose hepatica em ratos Ob/Ob.

 

Cani e cols também demonstraram que a modulação da flora intestinal com antibióticos  diminui os níveis de lipopolissacarideos plasmáticos,  a permebilidade intestinal, e a inflamação da gordura visceral, e a inflitraçao de macrófagos no tecido adiposo. Este efeito esta associado a redução da tolerância a glicose e ganho de peso.

 

 

REGULAÇÃO DO GENES DO HOSPEDEIRO QUE MODULA O ACÚMULO E GASTO ENERGÉTICO:

 

Um estudo recente demostrou que ratos controles tinham 40 % a mais de gordura corporal em relação aos ratos germ free , e quando foi transferida a flora intestinal distal para estes ratos teve um aumento de 60 % na gordura corporal em 2 semanas.para elucidar melhor este achado foi proposto que a flora intestinal promove a absorção de monossacarídeos intestinais que induzem uma lipogenese hepática mediado por 2 proteínas a ChREBP( elemento ligado a proteína de resposta ao carboidrato) e a SREBP-1 ( elemento ligado a proteína de resposta ao esteróide hepático tipo 1).

 

 

TERAPÊUTICA PARA CORREÇÃO DA FLORA INTESTINAL:

 

Existem 2 estratégias alvo para tratamento da microbiota intestina para serem desenvolvidas no futuro.

 

A primeira seria diretamente eliminando ou modificando a flora já esta estabelecida, ou certas espécies de bactéria, um exemplo seria como a erradicação do H.pylori com antibióticos na ulcera péptica crônica. Um método alternativo é a vacinação com epitopo antigênico de bactéria ou toxina promovendo uma resposta imune na flora intestinal. Porem as limitações destes métodos é a carência de especificidade destes antibióticos e da vacinação disponível, que poderia levar a uma inesperada destruição da flora microbiana benéfica e a longo prazo num distúrbio na ecologia intestinal.alem do que esta freqüente exposição a antibióticos e vacinas poderia levar a uma rápida modificação genética na microbiota intestinal, oque aceleraria a desenvolvimento de resistência a estas terapias.

 

A segunda estratégia é uma abordagem mais holística , onde diferentes modelos de estruturais da microbiota intestinal são associados a diferentes manifestações clinicas, estes seriam identificados e classificados usando métodos metabonomicos e metagenomicos. O perfil metabólico ou genomico da flora intestinal no plasma,na urina, e em amostras fecais pode levar a uma estratificação de que certas flora intestinal esta associada a certos fenótipos de doenças.

 

A combinação de antibióticos, probioticos, prebioticos, e quem sabe até laxativos poderá ser usado para manipular a flora intestinal e eventualmente restaurar a homeostasis da ecologia intestinal.

 

Probioticos são organismos vivos usados freqüentemente como reguladores dietéticos que influenciam a composição da flora intestinal de forma benéfica quando administrado corretamente.  Vários genereros de bactérias como; bifidobacteria, lactobalicilus, streptococus, e E. coli não patogênica e ate alguns nematodos tem propriedades de probioticos efetivos . Muitas ações dos probiticos como: resistência a infecções, melhora de doenças alérgicas, propriedades anti inflamatórias são devido a modificação imune do hospedeiro. Um exemplo é o melhora da atividade fagocitária periférica pelos leucócitos e natural killers, e a estimulação da Ig A e da resposta de anticorpos específicos.

 

Recentes estudos têm mostrado que a uso de probioticos já não são mais somente como complemento dietético e suplemento nutricional e sim como aplicações terapêuticas para muitas patologias.

 

A administração oral de lactobacilos casei em ratos diabéticos KK-AY  demonstrou  significativa diminuição da glicose e inibiu a produção cels T CD4, citoquinas, Interferon gama, interleucina 2 que são os principais fatores envolvidos na diabetes autoimune. Outro estudo demonstrou que o L.casei pode inibir a desaparecimento das células beta em ratos e também inibir a destruição autoimune das células beta pancreáticas e ratos não obesos. Os lactobacilus GG retarda o inicio da intolerância a glicose e hiperglicemia e ratos diabéticos induzidos por streptozocin, também um grande efeito anti diabético foi observado no lactobacilos acidofilus e casei em ratos submetidos a dieta rica em frutose.

 

Adicionalmente alguns probiticos podem induzir as defencinas das células epiteliais, que são antimicrobianos naturais secretados pelo intestino.

 

Os prebioticos são do grupo dos alimentos não digeríveis como inulina, oligosacaride